สถานีรถไฟธนบุรี (เดิม) ตั้งอยู่ ณ แขวงศิริราช เขตบางกอกน้อย กรุงเทพมหานคร มีความสำคัญในฐานะเคยเป็นสถานีต้นทางแห่งแรกของรถไฟสายใต้
เมื่อแรกนั้น ขบวนรถไฟสายใต้ทุกขบวน จะมีต้นทางปลายทางที่สถานีธนบุรีแห่งนี้ จนกระทั่งการก่อสร้างสะพานพระราม 6 ซึ่งถือเป็นสะพานข้ามแม่น้ำเจ้าพระยาแห่งแรก สำเร็จ เป็นการเชื่อมทางรถไฟสายเหนือ/สายอีสาน และสายใต้เข้าด้วยกัน รถไฟสายใต้จึงได้มีการเปลี่ยนต้นทาง-ปลายทางไปยังสถานีกรุงเทพบ้าง แต่กระนั้น ก็ยังมีขบวนรถไฟสายใต้อีกหลายขบวน ที่มีต้นทางและปลายทางที่สถานีธนบุรี ซึ่งในปัจจุบัน ขบวนรถที่มีต้นทางและปลายทางที่สถานีธนบุรี ประกอบด้วยขบวนรถธรรมดา 8 ขบวน ขบวนรถชานเมือง 2 ขบวน และรถเร็ว 2 ขบวน
เดิมทีเดียวอาคารสถานีบางกอกน้อย (ชื่อเมื่อแรกตั้ง) มิใช่ตัวอาคารที่เห็นในปัจจุบัน ซึ่งอาคารดั้งเดิมของสถานีบางกอกน้อยนั้นเป็นอาคารชั้นเดียวตั้งอยู่ริมทางรถไฟ(ทางประธาน)ด้านทิศใต้ ไม่ได้อยู่ปลายรางอย่างเมื่อมีการก่อสร้างขึ้นมาใหม่ เมื่อครั้งสงครามโลกครั้งที่ 2 กองทัพญี่ปุ่นได้ตั้งกองบัญชาการขึ้นที่สถานีรถไฟบางกอกน้อย จากนั้นไม่นาน ฝ่ายสัมพันธมิตรได้ส่งเครื่องบินเข้ามาทิ้งระเบิดสถานีรถไฟบางกอกน้อยอย่างหนัก ตัวอาคารสถานีรถไฟบางกอกน้อยได้รับความเสียหายบางส่วน แต่ที่ทำการรับส่งสินค้าที่ตั้งอยู่บริเวณริมแม่น้ำเจ้าพระยาและคลังเก็บสินค้าริมคลองบางกอกน้อยถูกทิ้งระเบิดเสียหายทั้งหมด ต่อมาได้มีการก่อสร้างสถานีรถไฟบางกอกน้อยขึ้นมาใหม่ โดยรื้ออาคารสถานีเดิมออกไปพร้อมกับปรับปรุงและขยายย่านสถานีเดิม ตัวอาคารสถานีเป็นลักษณะอาคารสถาปัตยกรรมแบบใหม่ ซึ่งมีความโดดเด่น และสวยงามอย่างยิ่ง ตัวอาคารก่อสร้างจากอิฐสีแดง มีหอนาฬิกาตั้งตระหง่าน เห็นได้ชัดเจน และตั้งชื่ออย่างเป็นทางการว่า สถานีธนบุรี
ปัจจุบัน การรถไฟแห่งประเทศไทยได้มอบที่ดินบริเวณสถานีธนบุรี ให้แก่คณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล จำนวน 33 ไร่ จึงทำให้ตั้งแต่ วันที่ 4 ตุลาคม พ.ศ. 2546 เป็นต้นมา ไม่มีการเดินรถไฟสายใต้จากสถานีธนบุรีแห่งนี้อีก หากแต่มีการเปลี่ยนต้นทาง-ปลายทางไปยัง "สถานีบางกอกน้อย" เป็นสถานีแห่งใหม่ ถัดออกไปราว 800 เมตร ซึ่งการรถไฟแห่งประเทศไทย ได้เคยจัดตั้งขึ้นไว้ก่อนหน้านี้ ถือเป็นสถานีชั้น 4 ต่อมาเมื่อเดือนมกราคม 2547 การรถไฟแห่งประเทศไทย ได้มีการเปลี่ยนชื่อสถานี "บางกอกน้อย" เป็น "ธนบุรี" ส่งผลให้สถานีรถไฟธนบุรี (ริมแม่น้ำเจ้าพระยา) กับสถานีรถไฟบางกอกน้อย (บริเวณบ้านเนิน) กลายเป็น สถานีรถไฟธนบุรี (เดิม) (ริมแม่น้ำเจ้าพระยา) และ สถานีรถไฟธนบุรี (บริเวณบ้านเนิน) ตามลำดับ
สถานีรถไฟธนบุรีเป็นสถานที่อ้างอิงถึงในวรรณคดีเรื่อง คู่กรรม ประพันธ์โดยทมยันตี ด้วยเป็นฉากจบและสถานที่เสียชีวิตของโกโบริ พระเอกในเรื่อง
